2019-07-16

靶向治疗可选择性地杀伤癌细胞，而对健康组织不产生影响。选择好的药物靶点是成功开发这类疗法的重要一环。近几年，CRISPR已成为用于肿瘤药物靶点发现的独特工具，可用来突变、抑制或激活任何目标人类基因。
近日，来自英国的科学家们报道了一项重大成果：利用CRISPR-Cas9基因边际技术，研究人员筛选了30种癌症类型324种癌症细胞系中的18009个基因，并开发出一种优先考虑癌症药物靶点的基因评分计算框架，研究团队最终确定了628个独特的优先靶点，包括泛癌靶标基因和癌症类型特异基因。
他们根据可操作性（tractability）将628个最有前途的靶点分成了3组。
1组由已批准 药的靶点或一些处于临床或临床前开发阶段的候选药物的靶点组成，共计40个。2组包含277个优先靶点，目前没有针对这些靶点的药物在临床开发阶段，但有证据支持这些靶点的可操作性。3组包含311个优先靶点，目前没有信息或缺乏信息支持它们的可操作性。
在这些靶点中，WRN（Wernersyndrome RecQ helicase，一种解旋酶，通过解开基因组的双螺旋结构来帮助细胞复制或读取DNA）在多种不同癌症类型中的可操作性得分均较高。
该研究利用CRISPR和RNAi技术调查了近千个癌细胞系，结果发现，73%的MSI癌细胞系依赖WRN；相比之下，MRN缺失对非MSI癌细胞系的影响相对较小。研究还发现，抑制WRN的表达可显著延缓小鼠MSI癌症的生长。
科学家们表示，健康、基因稳定的细胞很能承受WRN的缺失，表明阻断WRN的药物应该主要影响依赖WRN的癌细胞，但对正常细胞相对无害。此外，虽然遗传性WRN缺失会导致一种叫做Werner综合征的疾病，但症状的出现需要几十年的时间。这也表明，通过干扰WRN来 是可行的。另一方面，MSI很显然可以作为靶向WRN疗法的生物标志物。由于目前还没有直接靶向WRN的药物，研究者们希望这些证据能推动WRN抑制剂的研发，用于治疗含MSI的肿瘤。