2019-07-16

靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞，而對健康組織不產生影響。選擇好的藥物靶點是成功開發這類療法的重要一環。近幾年，CRISPR已成為用於腫瘤藥物靶點發現的獨特工具，可用來突變、抑制或激活任何目標人類基因。
近日，來自英國的科學家們報道了一項重大成果：利用CRISPR-Cas9基因邊際技術，研究人員篩選了30種癌症類型324種癌症細胞系中的18009個基因，並開發出一種優先考慮癌症藥物靶點的基因評分計算框架，研究團隊最終確定了628個獨特的優先靶點，包括氾癌靶標基因和癌症類型特異基因。
他們根據可操作性（tractability）將628個最有前途的靶點分成了3組。
1組由已批准 藥的靶點或一些處於臨床或臨床前開發階段的候選藥物的靶點組成，共計40個。2組包含277個優先靶點，目前沒有針對這些靶點的藥物在臨床開發階段，但有証據支持這些靶點的可操作性。3組包含311個優先靶點，目前沒有信息或缺乏信息支持它們的可操作性。
在這些靶點中，WRN（Wernersyndrome RecQ helicase，一種解旋酶，通過解開基因組的雙螺旋結構來幫助細胞複製或讀取DNA）在多種不同癌症類型中的可操作性得分均較高。
該研究利用CRISPR和RNAi技術調查了近千個癌細胞系，結果發現，73%的MSI癌細胞系依賴WRN；相比之下，MRN缺失對非MSI癌細胞系的影響相對較小。研究還發現，抑制WRN的表達可顯著延緩小鼠MSI癌症的生長。
科學家們表示，健康、基因穩定的細胞很能承受WRN的缺失，表明阻斷WRN的藥物應該主要影響依賴WRN的癌細胞，但對正常細胞相對無害。此外，雖然遺傳性WRN缺失會導致一種叫做Werner綜合征的疾病，但症狀的出現需要几十年的時間。這也表明，通過干擾WRN來 是可行的。另一方面，MSI很顯然可以作為靶向WRN療法的生物標誌物。由於目前還沒有直接靶向WRN的藥物，研究者們希望這些証據能推動WRN抑制劑的研發，用於治療含MSI的腫瘤。