2021-06-15

多發性硬化症（Multiple sclerosis）是一種中樞神經脫髓鞘疾病，在西方國家較常見，在我國發病人數也呈逐年增加趨勢。該疾病通常呈現緩解、復發病程的特點，好發于視神經、脊髓和腦干。目前該疾病還沒有較好的治療方法，現有藥物只能緩解、延緩疾病進程，無法根治該疾病。部分該病患者最終出現癱瘓，對生活質量損傷極大。特別是該病多發于青、中年，對家庭、社會均造成巨大的負擔。

近年來的研究發現，Th17細胞及其分泌的IL-17在該病的發生發展中發揮着十分重要的作用。但IL-17如何作用於中樞神經細胞及發揮作用的機制仍不十分清楚。

17年5月，華中科技大學、武漢生物技術研究所和克利夫蘭診所.勒納研究所的研究人員發現IL-17在少突膠質前體細胞（OPCs）中激活NOTCH信號通路，能參與細胞增殖以及調節細胞炎性細胞因子表達。首次報告了IL-17與NOTCH1的crosstalks，一種促進OPC增殖、抑制OPC分化進而導致脫髓鞘疾病的通路。

IL-17的發現已有20年，這種細胞因子是由CD4+T細胞分泌，TH17細胞分泌的IL-17結合於靶細胞后可以促進炎症趨化因子、急性期蛋白、中性粒細胞聚集，從而在機體免疫和自身免疫性疾病中發揮作用。

這項研究發現IL-17在中樞神經系統內能夠作用於少突膠質前體細胞，並激活NOTCH信號通路。 IL-17誘導的NOTCH信號通路的激活對於疾病的發生發展至關重要，其主要通過影響下游信號分子的表達來發揮作用。

研究顯示，IL-17R通過細胞外結構域與NOTCH1相互作用，促進了NOTHC1細胞內結構域（NICD1）的切割。IL-17誘導的NOTCH1活化導致IL-17R啣接蛋白Act1與NICD1的相互作用，然後將Act1-NICD1復合物轉入細胞核中。 Act1-NICD1被募集到幾種NOTCH1靶基因（包括STEAP4，一種對炎症和細胞增殖很重要的金屬還原酶）的啟動子中，這些基因是由Th17細胞在脊髓中特異性誘導的。

進一步研究還表明，通過抑制劑破坏IL-17RA-NOTCH1相互作用，會抑制IL-17誘導的NOTCH1活化，減弱Th17介導的實驗性自身免疫性腦炎（EAE）。

由於NOTCH信號通路已有較多研究，且已有一些小分子抑制劑用來抑制NOTCH通路，因此該研究提示這些小分子NOTCH抑制劑很可能可以作為多發性硬化症的治療藥物。

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